Présentation du département de recherche clinique du service d’immuno-hématologie clinique - CISIH au CHU Sainte Marguerite: composition de l’équipe, type d’études réalisées, thématiques de recherche. Présentation du département de recherche clinique:Cette unité C.I.S.I.H créé en 1989 s’est investie très précocement dans la recherche clinique avec en 1996, la création d’un département de recherche clinique intégré au sein même de l’unité.L’équipe du département de recherche clinique dont certains postes sont financés par l’Agence Nationale de Recherche sur le SIDA (A.N.R.S) ( http://www.anrs.fr ) est composée à ce jour de deux médecins moniteurs d’études cliniques (MEC), quatre techniciennes d’études cliniques (TEC), un ingénieur de recherche et une secrétaire. Il a assuré à ce jour la gestion de 192 essais cliniques de phase 1 à 4 et cohortes. Depuis Mars 2001, il participe à la recherche pour la mise au point d’un vaccin préventif anti-VIH sur volontaires sains conduite par l’ANRS. A ce jour l’unité a participé à trois essais cliniques ANRS sur volontaires sains (VAC16, VAC18, VAC20). L’inclusion dans un nouvel essai vaccinal chez le volontaire sain est actuellement en cours dans l’unité ( http://www.recherche-vaccinvih.fr/ ). Les essais cliniques en place dans l’unité permettent notamment un accès plus précoce à des traitements contre le virus VIH et le virus de l’hépatite C ainsi que l’évaluation de nouvelles modalités de antirétroviral (changement de combinaison thérapeutique, nombre de prise, mode d’administration,...). Mais la recherche clinique en milieu hospitalier doit répondre également à des questions de pratique quotidienne et permettre ainsi la mise au point de nouvelles procédures de prise en charge. Plusieurs thématiques de recherche clinique sont ainsi développée s dans cette unité par l’équipe médicale et paramédicale. Elles ont fait l'objet de publications dans des revues internationales ou des communications affichées dans des congrès nationaux ou internationaux. Evaluation de l’efficacité du traitement antirétroviral sur différents marqueurs virologiques et immunitaires :L’analyse dès 1999 des caractéristiques épidémiologiques, thérapeutiques et viro-immunologiques des PVVIH avec une charge virale indétectable prolongée a permis de mettre en évidence la présence d’une corrélation entre la restauration de la fonctionnalité lymphocytaire et la charge virale intracellulaire résiduelle (Projet de recherche soutenu par l’Assistance Publique Hôpitaux de Marseille). Plus récemment l’analyse des patients avec une charge virale indétectable depuis plus de dix ans a permis d’écarter le rôle du réservoir viral VIH dans la persistance d’une activation du système immunitaire.Analyse de la tolérance des molécules antirétrovirales sur le long terme:Notre unité s’est particulièrement impliquée dès 1998 dans l’étude de la toxicité métabolique, cellulaire et rénale des antirétroviraux. Nous avons pu ainsi évaluer, sur des modèles de cultures cellulaires, les effets sur la différenciation des cellules adipocytaires de certaines molécules antirétrovirales, analyser les caractéristiques des syndromes de lipodystrophie, mesurer l’incidence/prévalence du diabète/ insulinorésistance, des hypercholestérolémies, des hyperlactatémies infracliniques, du syndrome métabolique, le rôle d’une concentration résiduelle trop élevée en ténofovir sur l’apparition d’une insuffisance rénale, l’impact d’un déficit en vitamine D sur la déminéralisation osseuse. Des travaux réalisés avant l’ère des multithérapies antirétrovirales se sont également intéressés aux mécanismes à l’origine des syndromes de dénutrition/cachexie chez les PVVIH fréquents dans les années 90.Ces différents travaux présentés à des congrès internationaux ou publiés ont permis la mise en place d’une procédure de dépistage et de prise en charge de ces effets secondaires au sein de l’unité. La coinfection par les virus des hépatites C et B:La constitution d’une cohorte observationnelle des patients coinfectés VIH- VHC mise en place en 1997 nous a permis d’étudier les caractéristiques immuno- virologiques VIH et VHC des patients coinfectés, de déterminer le pourcentage de sujets éligibles pour un traitement, le nombre de patients effectivement traités et leur évolution, de décrire les caractéristiques de la stéatose hépatique chez ces patients ainsi que d’étudier la tolérance des molécules antirétrovirales chez les patients porteurs d’une hépatite chronique.L’unité participe également à la cohorte cohorte ANRS HEPAVIH qui évalue l’histoire naturelle de l’hépatite C chez le patient infecté par le VIH et analyse par ailleurs son impact sur la survenue de certaines complications. La prise en charge thérapeutique des patients coinfectés VIH-VHC s’est accélérée depuis 2011 avec la mise à disposit ion de nouvelles molécules antivirales dont certaines ne sont encore accessibles que dans le cadre d’un protocole de recherche. L’unité est à ce jour engagée dans différents essais cliniques évaluant ces nouvelles molécules. Vieillissement prématuré des personnes vivant avec le VIH :Certaines manifestations cliniques ainsi que des données observées en laboratoire sur cultures cellulaires ont fait évoquer l’existence d’un vieillissement accéléré chez les PVVIH. En collaboration avec l’équipe du Pr P Cau et du Pr N Levy, une étude soutenue par l’ANRS ( ANRS EP 45 AGING ) mise en place en 2009 qui associaient les centres de Marseille- Hôpital Sainte Marguerite, Nice et Montpellier a permis d’évaluer le rôle du virus VIH et des molécules antirétrovirales dans la survenue d’un vieillissement accéléré. Cette étude, actuellement en cours, évalue les marqueurs d’immunosénescence en l’absence de traitement et des patients exposés à un premier traitement antirétroviral.Troubles neurocognitifs chez les personnes vivant avec le VIH:Les travaux de recherche sur cette thématique ont été initiés dans cette unité dès le début de l’épidémie en raison de la forte incidence des cas d’encéphalopathie en collaboration avec les équipes des Professeurs JL Gastaut , Francois Nicoli , P.Cozzone et le Dr Jean Vion-Dury .Ces travaux se sont poursuivis afin d’établir le rôle préventif de certaines molécules ou combinaisons d’antirétroviraux. Si les cART ont permis une diminution drastique du nombre d’encéphalopathie/démence liée au virus VIH, on note ces dernières années une forte prévalence des troubles cognitifs (mémoire, attention, concentration) qui concernent près de 50% des PVVIH âgés de 60 ans et plus contre 3% dans une population générale de même âge. Un projet de recherche évaluant l’impact d’une médiation cognitive chez des PVVIH présentant des troubles neurocognitifs soutenu par l’Assistance Publique Hôpitaux de Marseille, débutera dans cette unité au dernier trimestre 2014. Cancer chez les personnes vivant avec le VIH:La survenue d’affections malignes dans un contexte d’immunodépression est un phénomène classique et reconnu depuis les années 60 dans le domaine de la transplantation d’organes. Depuis le début de l’épidémie, trois affections malignes sont reconnues comme définissant le SIDA selon la classification des Center Disease of Control en raison de leur fréquence: les lymphomes malins non hodgkiniens, le cancer du col et la maladie de Kaposi. Plusieurs publications font état désormais d’une augmentation de l’incidence des cancers dits non- classant SIDA qui étaient toutefois observés également dès le début de l’épidémie. Les données de la base hospitalière française sur l’infection à VIH (ANRS CO4 FHDH ) montre que désormais les cancers dits non- classant sida sont deux fois plus fréquents chez les PVVIH que da ns la population générale notamment la maladie de Hodgkin, le cancer du poumon, le cancer anal qui concerne aussi bien les hommes que les femmes.Ce risque majoré de cancer chez les PVVIH est d’origine multifactorielle, impliquant le virus VIH, une restauration insuffisante du système immunitaire, certains virus dits oncogènes dont les papilloma virus (HPV), l’Epstein Barr Virus (EBV), les virus de l’hépatite B et C, et l’exposition prolongée à des toxiques comme le tabac, le cannabis et l’alcool. Un projet de recherche initié en Mai 2014, soutenu par l’INCA et élaboré en collaboration avec le Pr JP Spano, Médecin Oncologue à l’Assistance Publique Hôpitaux de Paris, permet d’établir désormais un parcours de soin personnalisé et optimisé pour toute PVVIH atteint d’une affection maligne. Ce projet s’inscrit dans la continuité d’une démarche initiée par l’unité en 2011 ( http://www.oncopaca.org/fr/professionnels/RCP/les-rcp/cancer-et-sida ). Ce projet national va permettre également d’établir un registre épidémiologique des cancers chez les PVVIH. L'équipe de recherche clinique du service d'immuno-hématologie clinique du Dr I.POIZOT-MARTIN, CHU Sainte Marguerite, Marseille. Auteur : Isabelle POIZOT MARTIN
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Octobre 2014
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